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                        青蒿素:“中国神草”炼就全球抗疟良药 —苏州助孕机构

                        20210625 长沙供卵公司

                          青蒿素:“中国神草”炼就全球抗疟良药

                          ◎本报记者 付丽丽

                          100多种

                          激活的青蒿素可与疟原虫的100多种蛋白以共价键结合并使之烷基化,破坏疟原虫的诸多生命过程,从而杀死疟原虫。

                          这是中医药献给世界的礼物,更是中药现代化的生动实践。

                          疟疾,是全球关注的重要公共卫生问题之一。曾经,人们谈“疟”色变,有数字显示,此前全世界每年约有4亿人次感染疟疾,至少有100万人死于此病。

                          自20世纪70年代青蒿素问世以来,所治愈的疟疾患者不计其数。青蒿素类抗疟药,成为疟疾肆虐地区的救命药。

                          背后的艰辛,唯有经历的人才能体会。屠呦呦,作为中国中医科学院终身研究员兼首席研究员、青蒿素研究中心主任,其感受更深、付出更多。

                          青蒿素的发现,挽救了数百万人的生命。2015年,屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖;2017年,获得国家最高科学技术奖; 2019年,获得“共和国勋章”。在抗疟药物研发道路上,默默耕耘了40多个春秋,是她,让 “小草”青蒿成为举世闻名的“中国神草”。

                          然而,她却总说:“在全球疟疾防治的战场上,个体的力量是渺小的,只有有组织有目标的大团队作战才能逐步战胜疟疾。”

                          确实,青蒿素是举国体制的结果。40多年来,青蒿素、双氢青蒿素、复方蒿甲醚、青蒿素哌喹片……青蒿素和它的衍生物在抗疟临床中得到广泛应用,并走出国门,最终影响了世界。

                          历尽艰辛 发现青蒿抗疟有效组分

                          屠呦呦出生于浙江宁波,16岁那年,因为患上肺结核,不得不中断学业两年。这次来势汹汹的病情,也让她萌生了“治病救人”的朴素愿望:医药的作用很神奇,如果我学会了,不仅可以让自己远离病痛,还能救治更多人。

                          1951年考大学前夕,屠呦呦填报了北京大学医学院药学系。大学毕业后,她被分配到中医研究院中药研究所。1959年,她参加了原卫生部组织的“中医研究院西医离职学习中医班”第三期。在两年半的脱产学习中,屠呦呦不仅掌握了理论知识,还参加了临床学习,深入药材公司,学习中药鉴别和炮制技术。这些经历为她后来在中医药中寻得青蒿素灵感埋下伏笔。

                          1969年1月底,39岁的原卫生部中医研究院实习研究员屠呦呦,忽然接到一项秘密任务——“523”任务:以课题组组长的身份,研发抗疟疾的中草药。正是上述经历,显露了她扎实的科研功力,被委以重任。

                          接手任务后,屠呦呦翻阅古籍,寻找方药,拜访老中医,对能获得的中药信息,逐字逐句地抄录。在汇集了包括植物、动物、矿物等2000余个内服、外用方药的基础上,课题组编写了以640种中药为主的《疟疾单验方集》。正是这些信息的收集和解析铸就了青蒿素发现的基础。

                          到1971年9月初,课题组筛选了100余种中药的水提物和醇提物样品200余个,但结果令人失望。

                          “我也怀疑自己的路子是不是走错了,但我不想放弃。”屠呦呦说,只好重新埋下头去,看医书。

                          从《神农本草经》到《圣济总录》再到《温病条辨》……终于,葛洪的《肘后备急方》中关于青蒿抗疟的记载,给黑暗中摸索的课题组一抹亮光——“青蒿一握,以水二升渍,绞取汁,尽服之”。

                          为什么古人用“绞汁”?是不是加热破坏了青蒿里的有效成分?屠呦呦决定用沸点只有34.6℃的乙醚来提取青蒿。“我们把青蒿买来先泡,然后把叶子包起来用乙醚泡,直到编号191号提取物,才真正发现了有效组分。”屠呦呦说。

                          实验过程繁复而冗长。1971年10月4日,191号青蒿乙醚中性提取物的动物抗疟实验最后出炉——对疟原虫的抑制率达到了100%。

                          科研人员以身试药 青蒿素终问世

                          1972年3月,屠呦呦在“523”办公室主持的南京中医中药专业组会议上,报告了青蒿乙醚中性粗提物的鼠疟、猴疟抑制率达100%的结果。

                          “523”办公室要求,当年必须到海南临床,看一看效果到底如何。

                          而191号提取物在临床前试验时,个别动物的病理切片中发现了疑似毒副作用。到底是动物本身存在问题,还是药物所致?搞毒理、药理实验的同事坚持:只有进行后续动物试验、确保安全后才能上临床。

                          “我是组长,我有责任第一个试药!”为不错过当年的临床观察季节,屠呦呦向领导提交了志愿试药报告。1972年7月,屠呦呦等3名科研人员一起住进北京东直门医院,经过一周的试药观察,未发现该提取物对人体有明显毒副作用。

                          带着青蒿的乙醚中性提取物,屠呦呦等人去往海南昌江地区进行临床验证。结果显示,该药品对当地、低疟区、外来人口的间日疟和恶性疟均有一定的效果,尤其是对11例间日疟患者,有效率达100%。

                          随后,课题组的首要任务是尽快找到青蒿乙醚中性提取物中的有效成分。1972年11月,在团队成员倪慕云的色谱柱前处理的基础上,钟裕蓉采用硅胶柱分离,用石油醚和乙酸乙酯—石油醚洗脱,最终获得具有抗疟作用的有效单体青蒿素。青蒿素就此诞生。

                          “获得有效成分只是第一步,要应用还必须先进行临床试验,这就需要大量的青蒿素。”课题组成员姜廷良回忆,课题组“土法上马”:用7口老百姓用的水缸作为实验室的常规提取容器,里面装满乙醚,把青蒿浸泡在里面进行提取。

                          设备简陋,没有排风系统,更没有防护用品,科研人员除了头晕眼胀,还出现鼻子流血、皮肤过敏等症状,屠呦呦也出现了中毒性肝炎。

                          然而,她们并没有止步于青蒿素。1973年,课题组还首次发现了疗效更好的青蒿素衍生物——双氢青蒿素。这是屠呦呦及其课题组对中国乃至世界作出的又一重要贡献。

                          青蒿素类抗疟药,是举国体制的成果、集体主义的结晶,也是自主创新的杰作。屠呦呦常强调,荣誉,属于科研团队中的每一个人,属于中国科学家群体。

                          走过近半个世纪 青蒿素研究继续前行

                          如今,发现青蒿素已经近半个世纪了,青蒿素和它的衍生物已走向国际抗疟临床,成为全球抗疟的一线药物。

                          毋庸讳言,青蒿素对全球疟疾防治功不可没,但其治疗疟疾的深层机制仍模糊不清。尤其是青蒿素的抗药性,是屠呦呦一直关心的问题,也是全球抗疟面临的最大挑战。

                          欣喜的是,2019年6月17日,屠呦呦团队对外公布,其青蒿素抗药性研究取得阶段性进展。屠呦呦团队成员、中国中医科学院青蒿素研究中心研究员王继刚,采用化学生物学方法,研究血红素激活青蒿素的过程,发现激活的青蒿素可与疟原虫的100多种蛋白以共价键结合并使之烷基化,破坏疟原虫的诸多生命过程,从而杀死疟原虫。这个血红素激活的多靶点学说已得到国际抗疟学界的认同,对揭示青蒿素抗疟的深层机理、耐药现象并促进更有效的临床用药等意义重大。

                          王继刚介绍,根据研究,青蒿素在人体内半衰期很短,仅1至2小时,而临床推荐采用的青蒿素联合疗法疗程为3天,青蒿素真正高效的杀虫窗口只有有限的4至8小时。而现有的耐药虫株充分利用青蒿素半衰期短的特性,改变生活周期或暂时进入休眠状态,以规避敏感杀虫期。同时,疟原虫对青蒿素联合疗法中的辅助药物“抗疟配方药”也可产生明显的抗药性,使青蒿素联合疗法出现“失效”。

                          针对此,团队提出了新的应对治疗方案:一是适当延长用药时间,由3天疗法增至5天或7天疗法;二是更换青蒿素联合疗法中已产生抗药性的辅助药物。“在可预见的未来,继续合理和战略性地应用青蒿素联合疗法(ACT)是应对治疗失败的最佳解决方案,也可能是唯一解决方案。”王继刚强调。

                          除了青蒿素抗疟研究之外,团队还十分关注青蒿素的抗癌等功效。青蒿素的抗癌机制与抗疟机制有异曲同工之处,即相比于正常体细胞,肿瘤细胞中血红素的合成更加旺盛,从而激活了青蒿素或其衍生物,随后激活的青蒿素以多靶点方式杀灭肿瘤细胞。但团队成员表示,青蒿素的抗癌功效目前还处于基础研究阶段,有效不等于可以成药。青蒿素能否成为抗癌药,还需要大量的后续研究工作。

                          再就是备受关注的有关青蒿素类药物治疗红斑狼疮问题。双氢青蒿素对治疗具有高变异性的红斑狼疮效果独特。目前已开展二期临床试验。试验表明,青蒿素对治疗红斑狼疮存在有效性趋势。对此,团队成员也表示,关于双氢青蒿素治疗红斑狼疮的作用机理,还有待进一步研究。

                        【编辑:房家梁】

                        责编:更适

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